病历摘要

　　患者男性，63岁，主因“发现血压升高20年，肾功能异常2年”于2010-03-08入院。

　　患者20年前体检时测血压160/100 mm Hg，无不适表现，诊断为“高血压病”，服用硝苯地平缓释片治疗，监测血压在130/80 mm Hg。2年前体检时发现血肌酐升高（128 μmol/L），伴尿蛋白（++），无肉眼血尿，无少尿及水肿，未诊治。1年半前血压控制欠佳，在150~160 / 80~90 mm Hg，服氨氯地平5 mg Qd，替米沙坦80 mg Qd，比索洛尔5 mg Qd治疗，血压控制在130~140 / 80~90 mm Hg。4个月前血压升至150~170 / 80~90 mm Hg，血肌酐升至184 μmol/L，肾动脉彩超提示双肾动脉高阻型血流改变，进一步行腹部增强CT示左肾动脉中-重度狭窄，右肾动脉轻-中度狭窄，双肾及肾上腺未见异常，腹腔干动脉轻度狭窄，肠系膜上动脉中度狭窄。停用替米沙坦，改为硝苯地平控释片30 mg Bid，美托洛尔25 mg Bid，氢氯噻嗪25 mg Qd治疗，血压控制仍不佳。近1个月来间断发作胸闷，与活动无关，含化硝酸甘油10分钟可好转，为进一步诊治入院。

　　既往史：发现脂代谢紊乱3年，应用他汀类药物治疗。3年前体检发现嗜酸性粒细胞升高为22.9%，计数2.0×10⁹/L，后每年体检嗜酸性粒细胞均明显升高。否认哮喘病史及寄生虫感染史，无药物、食物过敏史。

　　个人和家族史：久居北京，从事办公室工作，否认毒物接触史。吸烟10年，5支/天，戒烟1年余。父亲、姐姐及弟弟患有高血压，父亲死于脑梗死。

　　入院查体：T 36.6℃，P 65次/分，BP 150/86 mm Hg（双上肢对称），R 16次/分，全身皮肤未见皮疹，浅表淋巴结未及肿大，睑结膜无苍白，口唇红润，颈部未及血管杂音，双肺呼吸音清，心界不大，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，双侧桡动脉、肱动脉、股动脉、足背动脉搏动正常对称，周围血管征阴性。腹软，无压痛及反跳痛，肝、脾肋下未触及，腹部未及明显血管杂音。四肢无红肿压痛，关节无畸形，双下肢无水肿。

　　诊疗经过和分析

　　入院后查ECG示Ⅰ、aVL及V4~V6导联T波低平、倒置，未见ST段压低，心肌标志物正常。超声心动图：左心房扩大，未见节段性室壁运动不良，左心室射血分数正常。总胆固醇（TCHO）4.43 mmol/L，三酰甘油（TAG）1.52 mmol/L，高密度脂蛋白（HDL）0.88 mmol/L，低密度脂蛋白（LDL）2.63 mmol/L，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）示存在糖耐量异常。血红蛋白122 g/L，嗜酸性粒细胞计数为13.7%，血小板计数及凝血功能正常。ESR 40 mm/h。尿常规：尿蛋白（+），镜检未见有形成分。CREA 155 μmol/L，BUN 9.92 mmol/L，eGFR 53.31 ml/（min·1.73 m²）。肾动态显像：双肾血流灌注减低，GFR：左17 ml/min，右22 ml/min，总39 ml/min。外周血管彩超：双侧颈动脉粥样硬化，右侧颈内动脉起始部狭窄（小于50%），双上肢血管超声未见明显异常。予阿司匹林0.1 g Qd抗血小板，硝苯地平控释片30 mg Q8h及美托洛尔25 mg Qd降压，并阿托伐他汀20 mg Qn降脂及稳定斑块治疗。

　　上述检查提示患者存在动脉粥样硬化性双肾动脉狭窄、缺血性肾病、慢性肾病3期，且血压控制不佳，有肾动脉介入治疗适应证。入院后第3天行冠状动脉及肾动脉造影示：LAD近中段狭窄80%，第一对角支（D1）狭窄70%，第二对角支（D2）狭窄50%；LCX远段完全闭塞；RCA中段狭窄90%，伴原发溃疡撕裂。左肾动脉狭窄80%，右肾动脉狭窄90%。肠系膜上动脉狭窄70%~80%。行介入治疗：于右肾动脉段置入EXPRESS 6.0 mm×18 mm支架，左肾动脉置入EXPRESS 6.0 mm×18 mm支架，右冠状动脉置入Excel 3.0 mm×36 mm支架。拟择期处理LAD及LCX病变，术中应用碘克沙醇注射液（威视派克）150 ml，肝素7000 U。术前12小时至术后12小时予0.9%生理盐水1 ml/（kg·h）持续静脉滴注水化治疗。术后予阿司匹林0.1 g Qd，氯吡格雷75 mg Qd，阿托伐他汀20 mg Qn，硝苯地平控释片30 mg Q8h及美托洛尔25 mg Bid治疗，未应用低分子肝素抗凝治疗。

　　术后第1天出现发热，体温37.6℃，轻咳嗽，无咽痛、流涕，无腹痛、腹泻，无尿频、尿急、尿痛，查体浅表淋巴结无肿大，咽无充血，扁桃体不大，双肺呼吸音清，未闻及干、湿啰音，心脏各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹部无压痛、反跳痛及肌紧张，麦氏点无压痛，Murphy征阴性。血常规示白细胞计数为10.42×10⁹/L，轻度升高，中性粒细胞分类66.6%，尿、便常规（-），不除外感染，给予头孢呋辛2.0 g Bid静脉点滴3天，效果不佳，仍间断发热。复查血象，白细胞计数为9.33×10⁹/L，较前略有下降，中性粒细胞分类62.5%，但ESR升高为70 mm/h，C反应蛋白102 mg/L，予头孢哌酮舒巴坦抗炎治疗（根据肾功能情况调整为1.5 g Bid），查血培养阴性，胸片、腹部B超未见异常，超声心动图未见瓣膜赘生物，考虑无明确感染证据，抗生素应用20天后停用。自身免疫疾病相关指标[抗核抗体谱及抗中性粒细胞胞浆抗体、抗心磷脂抗体（ACA）]均为阴性。患者仍间断低热，体温波动在37.5~37.9之间。

　　术后监测肾功能，Scr持续上升，1周内由174 μmol/L升至275 μmol/L，第2周Scr由308 μmol/L升至462 μmol/L，肾血管彩超示双肾动脉支架术后血流通畅。肾动态显像示：双肾血流灌注差，功能严重受损。GFR：左6 ml/min，右9 ml/min，总15 ml/min。Scr变化情况与体温平行（体温升高时Scr迅速升高，体温正常时Scr相对稳定，如下图），伴ESR进行性升高（70~130 mm/h），血嗜酸性粒细胞仍明显升高，波动在11%~17.7%。术后3天患者足底可见散在蓝紫色瘀斑（蓝趾）。眼科会诊未见明显血管内栓塞形成。足底皮下组织活检示：真皮浅中层血管未见胆固醇结晶成分及血栓形成。虽病理结果阴性，根据介入治疗后出现发热、血嗜酸性粒细胞增高，红细胞沉降率增快及蓝趾，仍考虑胆固醇结晶栓塞的存在。继续降脂、控制血压、稳定斑块等支持治疗。患者曾夜间发作呼吸困难，伴血压升高，心率增快，肺底少许湿啰音，双下肢轻度水肿，脑钠肽535 pg/ml，考虑心功能不全、予利尿、扩血管治疗后好转，予托拉塞米20 mg Qd~Bid治疗，监测尿量1000~2000 ml/d。监测血压在150~160 / 80~100 mm Hg，逐渐将美托洛尔增至50 mg Tid，并加用特拉唑嗪2 mg Qn。

　　术后23天患者再次出现发热，体温37.5~38.3℃，Scr进行性升高，每日升高88 μmol/L左右，伴尿量减少（400~1000 mg/d）、皮肤瘙痒、恶心、腹胀，乏力明显，患者神志清楚，精神差，颈静脉略充盈，睑结膜苍白，双下肢轻度水肿，血红蛋白逐渐降至83 g/L，2天后血肌酐升至794 μmol/L，行颈内静脉置管血液透析治疗，同时加用泼尼松30 mg Qd，联合纠正贫血、纠正钙磷代谢紊乱等慢性肾病一体化治疗。应用激素治疗后，患者体温逐渐恢复正常，ESR明显下降，10天后由109 mm/h降至33 mm/h，术后25~35天患者间断进行4次无肝素/少肝素血液透析治疗，监测尿量逐渐恢复至1000~2000 ml/d，Scr降至344 μmol/L，术后38天拔除深静脉置管脱离透析。患者无活动时胸痛表现，未再次行冠状动脉介入治疗，继续冠心病药物二级预防出院。出院诊断：高血压2级，极高危，慢性肾病基础上的急性肾衰竭，胆固醇结晶栓塞，对比剂肾病，缺血性肾病，双肾动脉支架植入术后；冠状动脉性心脏病，PCI术后，心脏不大，窦性心律，心功能Ⅲ~Ⅳ级（NYHA）。

　　出院后门诊随访，监测Scr在168~200 μmol/L，泼尼松逐渐减量至半年后停用，但嗜酸性粒细胞在出院后3个月再次升高至3.5%~7%，8个月升至18%~19%。患者未发生明确心肌缺血事件，无心力衰竭，无再次住院，应用硝苯地平控释片30 mg Q8h，卡维地洛12.5 mg Tid，血压控制在140/80 mm Hg，未长期应用ACEI/ARB类药物。1年后复查尿蛋白微量，Scr 179 μmol/L，肌酐清除率（Ccr）43.72 ml/min，嗜酸性粒细胞17.3%。

　　总结本例患者的临床特点为：老年、男性，高血压，全身多部位动脉粥样硬化斑块形成，包括颈动脉、冠状动脉、肾动脉、肠系膜上动脉，且RCA中段严重狭窄伴原发溃疡撕裂，介入治疗后出现发热，伴全身明显炎症反应，进行性、持续性血肌酐增高。

　　血管介入术后发热首先会考虑到：①感染，尽管发现白细胞增高，不能除外感染，但抗生素治疗效果不佳，患者仍间断发热。检查尿、便常规（-），血培养阴性，胸片、腹部B超未见异常，超声心动图未见瓣膜赘生物，无肺部、消化道、泌尿系感染及感染性心内膜炎的证据。②患者间断低热，体温波动在37.5~37.9℃之间，ESR升高为70 mm/h，CRP 102 mg/L增快，虽为老年男性，也需要除外自身免疫病，进一步查ANA谱及ANCA、抗心磷脂抗体均为阴性。③除发热外，患者术后Scr持续进行性上升，由174 μmol/L升至462 μmo1/L，肾动态显像示双肾血流灌注差，GFR仅为15 ml/min。肾血管彩超显示双肾动脉支架术后血流通畅，因此，除外了肾动脉急性闭塞。④患者术前已处于慢性肾病3期（Scr 155 μmol/L，GFR 39 ml/min），介入术中应用了对比剂碘克沙醇注射液150 ml，考虑存在对比剂肾损害，但对比剂肾病的特点为：应用对比剂24~48小时后Scr开始升高，3天达峰值，7~10天恢复，部分需要短暂透析，只有少数患者需长期透析治疗。本患者介入术后Scr持续性进行性增高，至术后23天升至794 μmol/L，显然不符合单纯对比剂肾病的临床表现。本患者合并发热、全身炎症反应，嗜酸性粒细胞明显增高（11%~17.7%），仔细查体发现患者足底有散在蓝紫色瘀斑，虽然足底皮下组织活检未发现真皮浅、中层血管胆固醇结晶成分，也未发现眼底血管内栓塞表现，但根据介入治疗后出现进行性肾损害，伴发热，血嗜酸性粒细胞增高，红细胞沉降率、CRP明显增高及蓝趾，仍考虑胆固醇结晶栓塞诊断成立。由于胆固醇结晶栓塞没有特异性的治疗，以对症支持治疗为主，包括应用他汀类药物稳定斑块，控制血压，应用利尿、扩血管药物改善心功能不全，必要时进行血液滤过治疗，避免进一步行有创性的心血管检查和治疗。糖皮质激素可减少早期的炎症损伤，但对肾功能及远期预后的改善效果尚不明确。因此，我们除给予患者对症支持治疗外，给予积极的血液透析、他汀类药物稳定斑块治疗以及小剂量激素治疗后，炎症反应迅速减轻，肾功能改善，直至脱离透析，至介入治疗术后1年随访，肾功能稳定。

　　经验和教训

　　介入治疗术后血肌酐增高，临床医生常常会想到对比剂肾病，胆固醇结晶栓塞往往会被忽略或不被临床医生认识，通过仔细查体，特别是发现皮肤损害（如蓝趾、网状青斑、坏疽），结合伴随的全身炎症反应、嗜酸性粒细胞增高，即不难诊断。然而，胆固醇结晶栓塞可发生在血管介入术后，也可由于斑块自行破溃发生自发性胆固醇结晶栓塞，并且由于受累脏器不同，临床表现多样而首诊科室不同。因此，内科系统医生们应了解不常见但很容易被误诊、漏诊的胆固醇结晶栓塞。

　　相关知识点评——胆固醇结晶栓塞

　　近年来由于动脉粥样硬化性心血管疾病发病的迅速增长，以及接受介入操作及抗凝和溶栓治疗的人群增加，发生胆固醇结晶栓塞的概率也随之增加。遗憾的是并非所有临床医生对其有足够的认识。胆固醇结晶栓塞是多学科的临床问题，需要临床医生们关注。

　　胆固醇结晶栓塞（cholesterol crystal embolism，CCE）是指来自动脉粥样斑块的胆固醇结晶脱落，随血流栓塞至外周远端血管所引起的综合征。CCE多发生在直径150~200 μm的小动脉，胆固醇结晶导致了内皮细胞的急性炎症反应及异物反应，中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞及血小板浸润，逐渐发生内皮细胞增生、血管内血栓形成及纤维化。近80%的CCE是医源性的，最常见的诱因包括血管介入操作及抗凝/溶栓治疗。研究提示，进行血管操作后的患者CCE的发生率为0.09%~1.4%，然而尸检发现CCE的发生率远高于此，为25%~30%。部分动脉粥样硬化患者因血流剪切力等影响导致斑块自行破溃，可发生自发性CCE。本例患者为老年男性，高血压，全身动脉粥样硬化，双肾动脉狭窄，近2年血肌酐升高，存在缺血性肾病基础。既往血嗜酸性粒细胞的水平明显升高，但并未发现有寄生虫感染、肿瘤证据，无过敏表现，除了反映血管炎症反应外，不除外曾经发生过自发性CCE。

　　CCE可造成严重的多系统损害，临床表现多样，可出现蛋白尿和（或）血尿、肾衰竭、皮肤表现（蓝趾、网状青斑、坏疽）、高血压、腹痛、消化道出血、胰腺炎、肾上腺功能不全、脑缺血发作、精神异常等，患者亦可出现发热、乏力、体重下降等非特异性表现。最常受累的是皮肤、肾和消化系统。实验室检查可发现嗜酸性粒细胞增多，ESR增快，眼底视网膜血管病变（Hollenhorst斑）。对皮损部位、肌肉或肾可进行组织活检协助诊断，典型的病理学改变为小动脉管腔被裂隙状胆固醇结晶所阻塞，诊断的敏感性与取材的部位有关。本例患者基础肌酐高，且有尿蛋白，虽然在介入手术前后进行了水化治疗并应用等渗对比剂，但Scr水平在介入术后第2天即开始进行性升高，考虑存在对比剂肾损伤。但在对比剂肾病中，Scr常在应用对比剂后的24~48小时升高，3天达峰值，7~10天恢复，部分需要短暂透析，只有少数患者需长期透析治疗。而本例患者在介入术后Scr进行性增高，血嗜酸性粒细胞也明显升高，并伴有发热，ESR增快，CRP增高及蓝趾，虽然皮肤活检病理结果阴性，临床表现仍符合胆固醇结晶栓塞的诊断。患者间断发热，随体温的波动血肌酐随之增高，考虑存在介入术后反复自发性CCE。介入术后严重的肾损害是在缺血性肾病基础上的对比剂肾病和胆固醇结晶栓塞双重因素的作用。

　　CCE导致的肾损害可分为3种：①在介入操作等诱因后的1~2周内发生急性肾损害；②在初始诱因后的数周内逐渐出现血肌酐升高，肾功能受损呈亚急性过程。此种类型最常见；③无明确触发因素，表现为慢性稳定性肾功能损伤。此种类型最少见，而且因患者多合并动脉粥样硬化性肾疾病，CCE在肾功能进展中的作用很难单独评价。

　　目前CCE尚没有特异性的治疗，以对症支持治疗为主，包括应用他汀类药物稳定斑块，避免应用抗凝药物，避免进一步进行有创性的心血管检查和治疗，配合相应的支持治疗，如控制血压，应用利尿、扩血管药物改善心功能不全，必要时进行血液滤过治疗。虽然血液透析过程中应用抗凝药物可能加重CCE，但CCE患者并不适宜进行腹膜透析，因为腹膜透析可加重胃肠道缺血、容易导致腹膜炎，并丢失血浆蛋白。部分研究表明LDL的血浆分离治疗具有一定的临床收益。糖皮质激素可减少早期的炎症损伤，但糖皮质激素对肾功能及预后的改善效果尚不明确。一项回顾性研究表明，糖皮质激素能够在短期内改善肾功能，但并没有在肾功能的远期预后上体现出疗效。目前的研究没有发现抗血小板药物、血管扩张剂及低分子右旋糖酐的治疗效果。在本病例中，参照文献中有限的经验，我们除给予患者对症支持治疗外，给予积极的血液透析、他汀类药物稳定斑块治疗以及小剂量激素治疗后，炎症反应迅速减轻，肾功能改善，直至脱离透析，至介入治疗术后1年随访，肾功能稳定。

　　累及多脏器的CCE预后极差，1年内的死亡率高达64%~87%，多死于心力衰竭、肾衰竭或多器官功能衰竭，肾功能持续恶化需要透析是预后不良的预测因素。研究发现，自发性CCE患者的预后较医源性好。随着人们对CCE的认识及支持治疗手段的改善，CCE的死亡率已经明显下降，然而预后仍不容乐观。关于糖皮质激素的远期治疗效果及本例患者的临床转归及预后需要进一步的随访观察。

来源：《北京大学第一医院大内科复杂病例巡诊精粹》