编者按：阿司匹林和阿司匹林联合P2Y12 受体抑制剂的双联抗血小板治疗（DAPT）已成为急性冠状动脉综合征（ACS）的基本治疗方法，然而仍有近10%的患者在随访期间经历主要心血管事件。ATLAS ACS 2-TIMI 51研究表明，在DAPT基础上加用Xa因子抑制剂利伐沙班，可明显减少心血管死亡、心肌梗死、卒中复合终点事件，但出血事件增多。一些体内血栓形成和出血的研究表明，新型口服抗凝药物利伐沙班联合P2Y12 受体抑制剂与双重抗抗血小板治疗有类似的效果，且出血的风险更低。迄今，低剂量利伐沙班替代阿司匹林联合P2Y12 受体抑制剂的双通道抗血栓的治疗方法的安全性尚未在ACS患者中进行过评估。3月18日上午在JACC/JAMA联合LBCT专场，来自杜克大学医学中心的 E. Magnus Ohman教授代表GEMINI-ACS-1研究小组公布了“评估给予低剂量利伐沙班对比阿司匹林联合P2Y12 受体抑制剂对ACS患者出血风险的研究“（GEMINI-ACS-1研究）”的最新数据。该研究同步在线发表在当天的《柳叶刀》（The Lancet ）杂志上。

　　GEMINI-ACS-1研究设计

　　GEMINI-ACS-1研究是一项随机、双盲、多中心试验，旨在评价低剂量利伐沙班（2.5 mg bid）联合P2Y12 受体抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）相对于阿司匹林（剂量100 mg）联合P2Y12 受体抑制剂的安全性和可行性。研究自2015年4月至2016年10月间，纳入来自21个国家371个中心的3037例入院10天内发生过ACS的患者（替格瑞洛组 1704例；氯吡格雷组1333例）。纳入标准为年龄大于18岁，入院10天内发生ACS的患者，即近期出现不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）或ST段抬高心肌梗死的患者，伴心脏生物标记物阳性和心电图改变或血管造影时发现动脉粥样硬化性病变。如纳入的患者小于55岁，则要求患者有糖尿病史或者既往发生过心肌梗死。12个月内发生活动性出血、颅内出血或消化道出血的患者；血清肌酐清除率<20 ml/min；接受过抗凝治疗；既往有卒中/TIA病史等患者被研究者排除。

　　在筛选阶段，ACS患者由医生决定给予阿司匹林（100 mg qd）联合氯吡格雷( 75 mg qd )或替格瑞洛( 90 mg bid )，剂量稳定至少48小时。根据P2Y12 受体抑制剂的使用情况，通过区组随机的方法将患者随机分配接受低剂量利伐沙班（2.5 mg，一天两次)+ P2Y12 受体抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）或阿司匹林+P2Y12 受体抑制剂（氯吡格雷或替格瑞洛）。患者接受180~360天的双盲治疗。研究的主要安全性终点是非CABG相关且有临床意义TIMI出血，探索性疗效终点是由心血管死亡、心肌梗死、缺血性卒中或支架内血栓形成组成的复合终点。

图1. GEMINI-ACS-1研究设计

　　研究结果：相较于阿司匹林，利伐沙班联合P2Y12 受体抑制剂不增加出血风险

　　最终3037例近期发生ACS的患者随机被分为利伐沙班+ P2Y12 受体抑制剂组（n=1518）或阿司匹林+ P2Y12 受体抑制剂组（n=1519），其中1704例患者（56%）接受替格瑞洛治疗，1333例（44%）患者接受氯吡格雷治疗，研究的中位治疗时间是291天。利伐沙班组非CABG相关TIMI出血的发生率与阿司匹林组无显著差异（5% vs. 5%，HR=1.09；P=0.5840）。亚组分析也显示利伐沙班组与阿司匹林组的出血风险类似。疗效终点方面，利伐沙班组与阿司匹林组间也无显著差异（5% vs. 5%，HR=1.06；P=0.7316)。缺血性终点在两组之间也无显著性差异。

图2. 相较于阿司匹林，利伐沙班联合P2Y12 受体抑制剂不增加出血风险

　　利伐沙班联合替格瑞洛较联合氯吡格雷显著增加出血发生率

　　值得注意的是，本研究除了在P2Y12 受体抑制剂的基础上评估低剂量利伐沙班对比阿司匹林的疗效和安全性，还分析了利伐沙班与不同P2Y12 受体抑制剂，即氯吡格雷与替格瑞洛联用的结果。研究者使用经年龄、性别、种族、地区和研究治疗校正的多因素回归模型评估氯吡格雷或替格瑞洛对主要出血和缺血的影响。结果发现，相较于氯吡格雷，使用替格瑞洛出血发生率显著增加（P=0.0006）；这一结果或许受地区相关影响（P=0.0178），其中，相对中欧地区，亚太地区的出血发生率更高（P=0.0135）。而在缺血性终点方面，替格瑞洛与氯吡格雷类似（P=0.1487）。

　　GEMINI-ACS-1研究中，大多数患者接受PCI治疗，这些患者存在支架血栓形成的风险。已经有研究指出ACS患者PCI术后早期停用P2Y12 受体抑制剂，支架内血栓形成的风险更高。这些研究显示，PCI术后早期停用氯吡格雷支架内血栓形成的风险增加超过4倍。但是对于停用阿司匹林并持续使用P2Y12 受体抑制剂治疗患者支架血栓形成风险却所知甚少。而在GEMINI-ACS-1研究中，在心肌梗死事件后平均5天时，使用利伐沙班替代阿司匹林作为双抗治疗并没有大幅增加支架内血栓形成的风险。

　　口服抗凝药物与P2Y12 受体抑制剂联合治疗时可能发生的出血风险是一直以来都是临床医生关注的重点，因此选择合理的联合抗栓方案显得尤为关键，之前同样发表在《柳叶刀》（The Lancet ）杂志上的多中心、随机、对照研究WOEST试验评估了口服抗凝且接受PCI患者的优化抗血小板和抗凝方案。研究比较了抗凝药物华法林联合氯吡格雷（二联治疗）与华法林联合氯吡格雷及阿司匹林（三联治疗）的疗效和安全性。结果表明，二联治疗组总体出血事件的发生率显著低于三联组（54例，19.4％ vs. 126例，44.4％，P＜0.001）；其中二联组患者的多发性出血和因出血需接受输血治疗的患者比例均低于三联组。两组在不良心血管事件发生和支架内血栓发生风险方面则无明显差异。WOEST研究提示，氯吡格雷联用口服抗凝药物华法林的二联方案与加用阿司匹林的三联抗栓方案相比，明显降低出血风险，且并未增加血栓（包括支架血栓）事件风险，说明冠心病患者PCI支架术后给予氯吡格雷联合口服抗凝药物华法林是一种安全有效的治疗方案，是需要长期使用抗凝药物的冠心病患者较为理想的选择。

　　同时，本次GEMINI-ACS-1研究中也首次使用低剂量利伐沙班+标准剂量替格瑞洛进行了临床实验，这种组合之前很少被研究过。研究者们通过多变量模型分析以更好地评估P2Y12 受体抑制剂使用的效果和主要出血终点。试验中发现使用替格瑞洛相比氯吡格雷显著增加出血风险，且出血率增加与地区相关，同时这种出血率增加与研究治疗分组无关。由于PLATO研究中排除了需要长期抗凝而不能停用口服抗凝药物的患者，因此缺乏替格瑞洛与口服抗凝药物联合使用的证据。2016年ESC房颤指南及2015年ESC NSTEMI指南均指出，在需使用口服抗凝药物的二联或三联抗栓治疗中推荐氯吡格雷，且强调考虑到大出血发生率较高以及缺乏相应证据，应避免使用替格瑞洛。2016年发布的《替格瑞洛临床应用中国专家共识》也明确指出，暂不推荐替格瑞洛与口服抗凝药物联用。

　　最后，Ohman 教授在演讲中提到GEMINI-ACS-1这项2期临床研究显示低剂量利伐沙班联合P2Y12 受体抑制剂的双通路抗凝治疗方法治疗ACS患者与阿司匹林联合P2Y12 受体抑制剂的出血风险类似，这两种方法都是安全的。但是该研究并未证明这种疗法能否有效预防心脏病复发，需要后续证据力度更充分的三期大型临床试验来进一步评估这种方法的有效性和安全性。