编者按：众所周知，临床研究可分为一次研究/原创研究和二次研究（对一次研究的综合分析、提炼及概括），我们所谈的临床试验设计主要针对的是原创研究。当然，原创研究根据其性质可进一步分为观察性研究和试验性/干预性研究。2019年6月6日，在2019 CTSC国际心血管疾病药物治疗高峰论坛上，来自国家心血管病中心医学统计部的李卫教授，专门从统计学的角度结合试验设计类型选择、多重性问题应对、是否设立对照组、如何估计样本量等实际问题，解析了干预性研究这种临床试验的设计考量。她强调，符合统计学原则的临床试验是研究结果能够推广的基础；任何临床研究不仅要具有临床意义，还要兼具统计学意义。

 

 

 

　　常用的临床试验设计包括优效性设计、非劣效性设计和等效性设计三种。在上述三种设计中，等效性设计通常所需样本量太大，应用较少。优效性设计是经典临床研究的目的，旨在证明新药物/医疗器械/治疗方法优于阳性药物（安慰剂）/医疗器械/标准治疗方法。但是，其设计存在巨大挑战。这可能主要体现在：①验证优效的难度巨大，②安慰剂对照研究不符合伦理/不可行，③技术上没有新突破，与非常有效的药物对照，疗效差异可能会很小。非劣效试验的话，其所涉及的试验产品可以比对照产品差一些，但不能差太多，故属阳性药物对照临床试验，旨在验证试验药物/器械疗效不劣于某种已知的有效药物/器械，证明两者同样有效。此外，非劣效性研究的结果还可以向优效转化，有些非劣效性研究的结果实际上是可以证明研究对象非劣效且比标准治疗好的。

 

 

 

　　多重性问题涉及多主要研究终点、多组间比较及亚组分析几大方面。需要注意，进行多次组间比较时，会增加I型误差，导致I型误差膨胀。一般来说，我们可通过Bonferroni调整等方法来进行应对和克服。

 

 

　　临床研究一般应设立对照组，这样才能将可评价偏倚降到最低，从而清楚、客观地评价干预的效果。在临床可行的情况下，应尽量设计对照组，特别是用于制定指南和开展疗效验证项目时。此外，对于可能出现的评价偏倚，还可通过随机及盲法来进行控制。随机是控制偏倚的重要措施，正是因为如此，随机对照临床试验才能位于循证医学证据等级金字塔的顶端。不过，需要注意的是，随机化入选受试者时要确保患者治疗的不确定性，不入选强适应证及非适应证人群。总之，在符合伦理及临床可行的情况下，我们应最大限度地开展随机对照试验，特别是对于高风险的产品。

 

 

　　就盲法而言，在现实实践中患者及研究者均知道分组的情况下，可限制疗效评价者，进行第三方盲法评价。例如，可设立中心实验室、采取中心阅片（第三方阅片、盲态评价疗效），可统一盲态评价研究终点，最好是能设立终点评价委员会；可统一进行数据管理和统计。

 

　　如何确定临床试验的样本量？

 

　　一个合格的临床试验方案中应该有样本量的计算依据，若没有计算依据，那么就不严谨、不科学，也会面临更高的失败风险。若不计算好样本量，当研究最终P值>0.05时，我们就难以实现精准解读。因为这可能存在两种情况，一种是两组之间确实无差异，另一种情况是会因病例数太少而导致检验效能不够。因此，对于任何临床研究，都建议应结合前期研究结果、文献报道或临床经验进行样本量的估算。估算样本量所需的基本要素包括研究设计类型（非劣效、优效还是等效）、基于无效假设的结果变量性质（连续变量还是离散变量）、对照组主要疗效/安全性评价指标的效应（一般通过查询相关文献来判断）、与对照相比估计的合理组间治疗差异、显著性水平、检验效能、单侧还是双侧检验。当然，对于主要的疗效指标我们在进行定性和定量分析估算样本量时都有相应的估算公式，优效性试验和非劣效试验时有临床意义的率差或疗效差取值会有所不同。

 

　　在经费不足无法实现相应样本量研究时，我们可入选相对较少的样本量来开展预试验/探索性研究。

 

 

　　结语

　　符合统计学原则的临床试验是研究结果能够临床推广的基础，临床研究的结果不仅需要具有临床意义还需要具有统计学意义。