编者按：为达到目标血压，大多数高血压患者需要联合治疗。目前关于双药联合降压的治疗方案较多，其中β受体阻滞剂（BB）+钙通道阻滞剂（CCB）是常见的临床用药组合。在我国高血压患者采用的双药联合方案中，BB+CCB占比约1/3[1]。那么，BB+CCB对比其他双药联合降压方案的有效性及安全性究竟如何呢？近期发表于《中华高血压杂志》的一项系统综述和荟萃分析提供了高级别循证医学证据[2]。本刊特邀福建医科大学附属第一医院林金秀教授对此进行解读和点评。
采用系统评价及荟萃分析——临床医学循证等级中的高级别证据
目前，临床上使用双药联合方案降压的患者群体庞大，但双药联合降压治疗效果对比的证据相对匮乏。本研究采用系统评价方法和荟萃分析来比较BB联合CCB与其他双药联合方案的有效性和安全性。值得强调的是，在临床医学的循证等级金字塔中，系统综述和荟萃分析作为高级别证据，为临床实践提供了最可靠证据。
研究者通过计算机检索PubMed、EMBASE、WebofScience和Cochrane数据库，纳入比较BB+CCB与其他双药联合治疗原发性高血压有效性及安全性的随机对照试验（RCT），检索时限为建库至2022年7月26日。主要有效性评价指标包括血压达标率和血压降幅，主要安全性评价指标为药物不良反应发生率。其他双药联合方案包括ACEI/ARB+CCB、ACEI/ARB+利尿剂以及CCB+利尿剂。
研究最终纳入9项符合标准的RCT，所有RCT均纳入了定量分析（图1）。
图1. 文献筛选流程图
BB+CCB降压相当甚至优于其他双药联合方案
BB+CCB血压达标率与其他双药联合方案相当
5项RCT分别报告了4周~36个月血压达标率，分析结果显示，BB+CCB与其他双药联合方案的血压达标率相当，差异均无统计学意义（图2）。以6个月血压达标率为例，森林图显示，BB+CCB组患者血压达标率是其他双药联合方案的1.15倍（OR=1.15，95%CI：0.99~1.33，P=0.07，图3）。具体到不同的双药联合方案，无论是与CCB+ACEI/ARB、还是CCB+利尿剂相比，BB+CCB均有着相当的血压达标率。
图2. BB+CCB血压达标率与其他双药联合方案相当
图3. BB+CCB与其他双药联合方案6个月血压达标率比较的森林图
从短期和长期效果来看，BB+CCB降压幅度较其他双药联合方案更明显
4项RCT分别报告了4周~24个月的收缩压/舒张压。结果显示，就短期效果而言，与CCB联合ACEI/ARB相比，BB+CCB治疗后收缩压降低幅度更大，3个月时收缩压降幅均数差为-2.59 mmHg（95%CI: -4.97~-0.21， P=0.03）；就长期效果来看，与CCB联合ACEI/ARB相比，BB+CCB治疗则可带来更为明显的舒张压降低效果，12个月、24个月时舒张压降幅均数差分别为-7.00 mmHg（95%CI:-10.75~-3.25， P<0.01)、-5.00 mmHg（95%CI: -8.84~-1.16， P=0.01）。
BB+CCB较其他双药联合方案减慢心率作用更显著
与其他双药联合方案相比，BB+CCB治疗12个月和24个月时，心率降低幅度更大，均数差分别为-4.00 bpm（95%CI：-5.38~-2.62，P<0.01）、-4.00 bpm（95%CI：-5.38~-2.62，P<0.01）。6个月心率降低幅度的森林图显示，BB+CCB较其他双药联合方案有减慢心率的趋势（P=0.05，图4）。
图4. BB+CCB与其他双药联合方案6个月心率降低幅度比较的森林图
BB+CCB方案安全性良好
BB+CCB与其他双药联合治疗期间均未发生严重不良反应，各组间不良反应发生率差异均无统计学意义。
该系统综述和荟萃分析得出结论：与其他双药联合降压方案相比，BB+CCB方案短期内降低收缩压的效果更为明显，并带来更为明显的降低舒张压和减慢心率的长期效果。
专家点评
林金秀 教授
福建医科大学附属第一医院
高级别循证医学证据支持BB+CCB降压有效、安全
根据国内外高血压指南可见，多数高血压患者推荐起始使用两种药物联合降压治疗。通常来讲，ACEI/ARB+CCB或ACEI/ARB+利尿剂作为首选起始降压药物组合，但对于合并心绞痛、射血分数降低的心力衰竭或心肌梗死后的患者，以及伴心率加快的中青年高血压患者，使用含BB的降压方案获益更为明确。从药理学作用来看，BB+CCB两者联合可实现机制互补，协同降低血压和心率，且不良反应相互抵消或减轻（CCB扩血管和增加心率，而BB缩血管及减慢心率），是临床双药联合降压方案的重要选择之一。
作为中国高血压指南推荐的优化联合治疗方案之一，BB+CCB在临床实践中占有重要地位。ESH2022年会上报道的一项中国大规模真实世界研究发现，新诊断高血压患者应用的双药联合方案中，BB+CCB方案占比约1/3[1]。尽管用药群体庞大，但BB+CCB方案与其他双药联合方案相比的循证医学证据却很少。该系统综述和荟萃分析纳入国内外9项RCT，结果证实，与ACEI/ARB+CCB等其他双药联合方案相比，BB+CCB不仅在血压达标率方面相当，而且短期内降低收缩压幅度更大，长期来看降低舒张压以及减慢心率效果更明显，同时安全性良好。这为BB+CCB方案降压治疗的有效性和安全性提供了高级别循证医学证据。
BB+CCB可改善高血压患者的心血管结局
降压达标的最终目的是为了降低心脑血管事件风险，改善心血管结局。该系统综述纳入的一项RCT研究比较了不同双药降压方案对长期预后的影响，结果显示，与ARB+CCB或CCB+利尿剂相比，BB+CCB对心血管复合终点事件和全因死亡率的影响并无差异。在中国真实世界研究中，新诊断高血压患者起始BB+CCB方案治疗，与其他双药联合方案相比，可使4P-MACE（非致死性卒中、非致死性心梗、非致死性心衰或全因死亡）风险显著降低15%（P<0.001），其中非致死性卒中风险显著降低11%（P=0.018），非致死性心衰风险显著降低26%（P<0.001）[1]。这提示，BB+CCB方案不仅降压安全有效，而且在改善心血管结局方面也不逊于其他双药联合方案。
BB+CCB长效SPC提供双药联合优化选择
最新国内外指南均推荐单片复方制剂（SPC）作为联合治疗的优选，以提高治疗依从性。2023年版《中国高血压防治指南》即将发布，在日前公布的更新要点中，SPC仍作为指南重点推荐的降压方案，用于初始和维持治疗，既可弥补传统单药降压机制的不足，又能显著减少服药频率和医疗开支，提高患者长期服药的依从性，对于高血压的防治意义重大。比索洛尔氨氯地平片（康忻安®）是国内目前唯一的BB+CCB的长效SPC，每日一片，使用简单方便，为优化并真正落实BB+CCB联合治疗提供了更为便捷的临床新选择。更为可喜的是，比索洛尔氨氯地平片已纳入我国最新版国家医保目录，随着可及性进一步提高，更多高血压患者将有机会从这种高质量BB+CCB方案的长期应用中真正获益。
参考文献：
1.Guo， Qinghui; Lin， Junxiong; Peng， Feng; Chai， Dajun; Lin， Jinxiu. Cardiovascular outcomes of initial beta-blocker + calcium channel blocker therapy vs other dual therapies in chinese patients with newly diagnosed hypertension: a real-world study. Journal of Hypertension 40(Suppl 1):p e302， June 2022. | DOI: 10.1097/01.hjh.0000838668.20434.ca.
2.杨楠， 等.中华高血压杂志. 2022;30(12):1111-1119.