射血分数保留的心衰（HFpEF）约占所有心力衰竭病例的一半，患者多具影响日常生活的高症状负担和身体限制，包括疲乏、呼吸短促、运动能力降低和四肢肿胀。大多数HFpEF患者超重或肥胖，这使得其具有更高的症状负担、较差的身体功能和较低的生活质量。每周一次皮下给药的2.4 mg司美格鲁肽是一种长效胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂。在STEP-HFpEF 研究中，与安慰剂相比，司美格鲁肽可显著改善HFpEF（不含2型糖尿病）肥胖型患者的心衰相关症状、身体限制和运动功能，并减轻体重。近期，《美国心脏病学杂志》（JACC）发表了STEP-HFpEF 研究预先指定的分析，描述了司美格鲁肽对不同LVEF范围的患者的影响，表明司美格鲁肽改善了所有射血分数范围的HFpEF肥胖型患者的症状、身体限制和运动功能，并减少了炎症、NT-proBNP和体重。
研究方法
STEP-HFpEF随机分组529例患者（司美格鲁肽组263例，安慰剂组266例）。在这项预先指定的分析中，根据左室射血分数（LVEF）水平将患者分为3组：45%~49%（n=85）、50%~59%（n=215）以及≥60%（n=229）。共同主要终点为从基线至第52周，患者的体重以及堪萨斯城心肌病问卷临床汇总评分（KCCQ-CSS）的变化。KCCQ-CSS用来测量HFpEF患者症状和身体限制。次要目标包括评估司美格鲁肽对从基线到52周的6分钟步行距离（6MWD）变化的影响、总体临床效益以及从基线到52周的高敏C-反应蛋白（hsCRP）的变化。
研究结果
基线患者特征
LVEF较高的患者多为女性，有缺血性心脏病史的可能性较小，接受肾素-血管紧张素系统抑制剂、利尿剂和盐皮质激素受体拮抗剂治疗的可能性较小。基线NYHA功能等级不因LVEF类别而不同；然而，随着LVEF的增加，患者更可能具有较低的KCCQ-CSS评分、6MWD和NT-proBNP水平。
不同LVEF的疗效结果
在第52周时，在所有LVEF分组中，司美格鲁肽对KCCQ-CSS的改善相似（估计治疗差异：LVEF 45%~49%：5.0分，95% CI：2.7~12.8分；LVEF 50%~59%：9.8分，95% CI：5.0~14.6分；LVEF≥60%：7.4分，95% CI：2.8~12.0分；P相互作用=0.56）（表1，中央插图），体重降低程度也相似（LVEF 45%~49%：7.6%，95%CI：10.7%~4.4%；LVEF 50%~59%：10.6%，95%CI：12.6%~8.6%；LVEF≥60%：11.9%，95%CI：13.8%~9.9%；P相互作用=0.08）（表1，图1）。LVEF分类不影响司美格鲁肽对6MWD（P相互作用=0.19）、分级复合终点（P相互作用=0.43）、hsCRP （P相互作用=0.26）或NT-proBNP（P相互作用=0.96）的获益（表1，图1）。
表1. 司美格鲁肽与安慰剂对不同LEVF范围患者结果的影响
中央插图：司美格鲁肽与安慰剂对左室射血分数临床综合评分变化的治疗效果
图1.司美格鲁肽与安慰剂对不同LEVF患者的治疗效果
安全性方面，司美格鲁肽在各类LVEF患者中的安全性一致良好（表2）。
表2. 司美格鲁肽和安慰剂在不同LEVF患者中的不良事件
研学活动
心力衰竭是心血管疾病的终末阶段，按LVEF可分为射血分数减低的心衰（HFrEF）（LVEF<40%）、射血分数中间值的心衰（HFmrEF）（40%≤LVEF<50%）以及射血分数保留的心衰（HFpEF）（LVEF≥50%）。这项STEP-HFpEF试验的预先指定的分析表明，司美格鲁肽对于改善心力衰竭相关的症状和身体限制（通过KCCQ-CSS测量）以及运动功能（通过6MWD测量）具有持续的效果。此外，在各LVEF范围内，司美格鲁肽还能有效地降低患者的体重和炎症水平，甚至在LVEF≥60%的患者中也观察到了这种效果；对于NT-proBNP的减少也展现出了显著的效果。此外，司美格鲁肽在所有三类LVEF的患者中都表现出了良好的耐受性，且导致的严重不良事件相较于安慰剂组有所减少。
评估神经激素拮抗剂的HFpEF试验的亚组分析显示，HFpEF患者获益较少，而LVEF“真正正常”的患者获益最高，这表明疾病的驱动机制可能并不是每种干预手段都能精确针对的，因此需要根据患者的具体病情进行个体化的治疗方案选择。在心脏代谢药物中，尚未观察到神经激素拮抗剂对EF的差异影响。然而，司美格鲁肽在目前的STEP-HFpEF分析中的获益已经扩展到了整个LVEF范围，不仅仅是针对症状、身体限制和运动功能的改善；这种获益还体现在包括死亡和心力衰竭事件的分层复合终点以及hsCRP和NT-proBNP的分析中。具体而言，对于LVEF较高的患者，司美格鲁肽对KCCQ-CSS的获益似乎更为明显，尽管这种差异在统计学上没有达到显著水平。
STEP-HFpEF研究仅纳入了具有HFpEF肥胖表型的患者，与其他最近的SGLT2抑制剂和沙库巴曲缬沙坦的HFpEF试验相比，这些患者的症状负担和身体限制更大。在先前的试验中，司美格鲁肽在STEP-HFpEF中对症状和功能状态的改善程度明显高于其他药物，这可能是由于司美格鲁肽具有与体重减轻相关和无关的效应。考虑到大多数“真正的”HFpEF患者具有心脏代谢表型，且超重或肥胖的患病率非常高，鉴于SGLT2抑制剂和GLP-1受体激动剂的作用机制互不重叠且具有互补性，该患者群体的治疗方法可能最终会采用联合治疗方案。
参考文献
Butler， J， Abildstrøm， S， Borlaug， B. et al. Semaglutide in Patients With Obesity and Heart Failure Across Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. J Am Coll Cardiol. 2023 Nov， 82 （22） 2087–2096. https：//doi.org/10.1016/j.jacc.2023.09.811